Eficacia y seguridad de amfotericina B liposomal en pacientes adultos con mucormicosis e intolerancia o contraindicación a amfotericina B deoxicolato / Efficacy and safety of liposomal amphotericin B in adult patients with mucormycosis and intolerance or contraindication to amphotericin B deoxycholate

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución del Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen, el que expone la evaluación de la eficacia y seguridad de amfotericina B liposomal (L-AMB) en pacientes adultos con mucormicosis e intolerancia o contraindicación a amfotericina B deoxicolato (d-AMB). Esta evaluación es realizada a solicitud de la Dra. Marlies Pizarro Perea, médica hematóloga del Servicio de Hematología Clínica del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins de la Red Prestacional Rebagliati. Así, en concordancia con la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, la Red Prestacional Rebagliati envió al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI, la solicitud de autorización de uso del producto farmacéutico anfotericina B liposomal no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. ASPECTOS GENERALES: Los aspectos generales de la mucormicosis se han descrito previamente en el Dictamen k 0 0, fc Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 009-SDEPFyOTS-DETS-IETSIWel° 2017 (IETSI-EsSalud 2017). Brevemente, la mucormicosis es una infección fúngica ....... angioinvasiva debida a hongos del orden Mucorales. Las presentaciones clínicas más comunes son la mucormicosis rinocerebral y la mucormicosis pulmonar. La presentación inicial puede ser asintomática o sutil, con fiebre como único síntoma de presentación (Anna Skiada, Pavleas, and Drogari-Apiranthitou 2020). La mucormicosis es una infección potencialmente mortal. Una revisión de casos de mucormicosis reportó una tasa de mortalidad por todas las causas del 82 % sin terapia antifúngica, del 39 % si es tratada con d-AMB y del 31 % si es tratada con L-AMB. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática utilizando las bases de datos PubMed, Cochrane Library, Web of Science y LILACS. Además, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud de Colombia (IETS), la Comissáo Nacional de Incorporacáo de Tecnologías no Sistema Único de Saúde (CONITEC), entre otros. Asimismo, se revisó la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en enfermedades infecciosas, tales como: Infectious Diseases Society of America (IDSA), European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) y European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL). Adicionalmente, se hizo una búsqueda en las páginas web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) y de la International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados. RESULTADOS: La búsqueda de literatura permitió identificar seis publicaciones que se incluyeron en el cuerpo de evidencia del presente dictamen. Se incluyeron cuatro GPC realizadas por Infectious Diseases Working Party (AGIHO) - German Society of Hematology and Oncology (DGHO) (Ruhnke et al. 2020), European Confederation of Medical Mycology (ECMM) & Mycoses Study Group Education and Research Consortium (MSG ERC) vB° (Oliver A Cornely et al. 2019), ECIL-6 (Tissot et al. 2017), y ESCMID & ECMM (O. A. Cornely et al. 2014). Además, se incluyeron los dos estudios citados en la ficha técnica de L-AMB aprobada por DIGEMID para sustentar el uso de L-AMB en mucormicosis: un ensayo clínico de un solo brazo (Lanternier et al. 2015) y un estudio observacional (A Skiada et al. 2011). CONCLUSIÓN: Por todo lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de amfotericina B liposomal en pacientes adultos con mucormicosis e intolerancia o contraindicación a amfotericina B deoxicolato, como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de 2 años a partir de la fecha de publicación. La continuación de dicha aprobación está sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tempo.

Ampliação de uso da anfotericina B lipossomal para pessoas diagnosticadas com mucormicose rino-órbitocerebral / Expanded use of liposomal amphotericin B for people diagnosed with rhino-orbitocerebral mucormycosis

INTRODUÇÃO: A mucormicose é uma infecção fúngica que, em geral, causa doença grave em indivíduos imunossuprimidos, especialmente aqueles com significativas desordens metabólicas tal como o diabete descontrolado. Sua incidência tem sido crescente pelo aumento da população suscetível, tal como diabéticos, portadores de neoplasias submetidos a quimioterapia, transplantados de medula óssea e de órgãos sólidos e terapia com corticosteróides. Nos dois últimos anos, a mucormicose teve marcada relação com a Covid-19, em vista do grande número de diabéticos que desenvolveram a forma grave da infecção pelo SARS-Cov-2 e necessitaram de uso de corticoterapia para melhor manejo clínico. Assim, durante a pandemia da Covid-19, observou-se elevação da incidência da mucormicose. Apresenta elevada mortalidade, que varia entre 40% e 80% a depender do local de comprometimento e das condições clínicas do paciente. O tratamento de escolha para a mucormicose é a anfotericina B, que pode ser usada tanto na terapia de indução como na de consolidação. Existe também a possibilidade do descalonamento na fase de consolição para posaconazol ou isavuconazol. As recomendações internacionais trazem o uso das formulações lipídicas como fármacos de primeira linha, especialmente a anfotericina B lipossomal, pela maior evidência do uso deste antifúngico nesta fase, em especial nos pacientes com a forma rino-óbrito-cerebral, pelo seu efeito em sistema nervoso central. TECNOLOGIA: Anfotericina B lipossomal. PERGUNTA: O uso da anfotericina B lipossomal é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes diagnosticadas com mucormicose rino-órbito-cerebral, quando comparado à anfotericina B complexo lipídico ou à anfotericina B convencional? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foi realizada uma busca nas plataformas de busca Medline (PUBMED), EMBASE e Cochrane Library, não sendo identificadas revisões sistemáticas (RS), ensaios clínicos randomizados (ECR) ou estudos observacionais que comparassem tratamentos. Desta forma, optou-se por realizar uma RS de relatos de casos e relatos de série de casos. A partir da busca das evidências disponíveis na literatura, 106 estudos foram selecionados, sendo 92 relatos de caso e 14 séries de casos. Do total de estudos incluídos foram considerados para extração de dados um total de 165 casos. O resultado da avaliação da qualidade metodológica dos estudos incluídos mostrou que todos preencheram mais de 80% dos critérios considerados necessários para a apresentação adequada dos desenhos de estudo e para 100% foi aplicada "yes" para as questões consideradas essenciais para a inclusão na revisão. Com relação aos estudos de relatos de caso e relato de séries de casos, a confiança na evidência analisada foi classificada como o ponto mais baixo de evidência, de acordo com a ferramenta Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE). Foi considerado como desfecho primário desejável o sucesso terapêutico do tratamento da mucormicose, utilizando-se monoterapia com anfotericina B lipossomal (intervenção) ou anfotericina B complexo lipídico ou anfotericina B desoxicolato (comparadores). Pacientes tratados com anfotericina B lipossomal tiveram maior taxa de sucesso terapêutico comparados àqueles tratados com anfotericina B desoxicolato (51,3% vs 31,5%; p=0,01). Como os grupos de pacientes que receberam cada uma dessas formulações de anfotericina B não foram homogêneos, foi realizada uma análise dos fatores associados ao sucesso terapêutico em etapas de análise uni e multivariadas. Ajustados para estas diferenças, a análise multivariada identificou que idade [OR=1,02 (1,01 - 1,04); p=0,03] e presença de lesão em órbita [OR=2,51 (1,11 - 5,66); p=0,03) foram fatores independentes para falha terapêutica, enquanto que o uso de monoterapia da anfotericina B lipossomal na terapia de indução [OR=0,42 (0,19 - 0,91); p=0,03] e realização de cirurgia para desbridamento das lesões [OR=0,18 (0,05 - 0,63); p=0,007] foram fatores independentes para se obter o sucesso terapêutico. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Considerou-se a perspectiva do Sistema Único de Saúde (SUS) e um horizonte temporal de um ano. Portanto, não se aplicou taxa de desconto. Como comparador da anfotericina B lipossomal, utilizou-se a anfotericina B complexo lipídico, fármaco já distribuído pelo Ministério da Saúde a pacientes com mucormicose. O desfecho considerado também foi o sucesso terapêutico do tratamento da mucormicose. O tratamento com monoterapia de anfotericina B lipossomal na dose de 5 mg/kg/dia mostrou um custo incremental de R$ 228.923,40 (70.604,29 - 450.744,22), enquanto que na dose de 10 mg/kg/dia o valor foi de R$ 453.794,48 (138.797,81 - 902.013,30). A razão de custo-efetividade incremental foi de R$ 1.156.178,78/sucesso terapêutico (401.160,74 - 2.177.508,31) para tratamento na dose de 5 mg/kg/dia e de R$ 2.291.891,31/sucesso terapêutico (788.623,92 - 4.357.552,17) para a dose de 10 mg/kg/dia. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Estimou-se um impacto orçamentário incremental de R$ 11.446.170,00 para o cenário da dose de 5 mg/kg/dia e de R$ 22.689.724,00 para o cenário da dose de 10 mg/kg/dia para o ano de 2022. O impacto incremental acumulado dos próximos cinco anos seria de R$ 71.195.174,40 para o cenário da dose de 5 mg/kg/dia e de R$ 141.130.093,28 para o cenário da dose de 10 mg/kg/dia. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: No horizonte considerado, não foram detectadas tecnologias para compor o esquema terapêutico da mucormicose rino-órbito-cerebral. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS: Não foram encontradas recomendações de outras agências internacionais de ATS sobre o uso da anfotericina B lipossomal para tratamento da mucormicose rino-órbito-cerebral. CONSIDERAÇÕES FINAIS: As recomendações internacionais baseiam-se em série de casos e algumas revisões sistemáticas de série de casos para considerar a anfotericina B lipossomal como droga de primeira linha de tratamento. As evidências presentes apontam este medicamento como primeira linha no tratamento da forma rino-órbito-cerebral da mucormicose, especialmente em pacientes com comprometimento do sistema nervoso central, condição prevalente nesta forma clínica, devido a sua difusão em tecido nervoso e pela possibilidade de uso de doses elevadas para se alcançar penetração tecidual adequada. Atualmente, o programa de micoses sistêmicas do Ministério da Saúde oferece a anfotericina B complexo lipídico, outra formulação da anfotericina B, cuja evidência para tratamento desta forma clínica é muito escassa. Os resultados da revisão sistemática de casos e série de casos realizada, comparando a anfotericina B lipossomal com a anfotericina B desoxicolato, apontaram a superioridade de eficácia da lipossomal sobre a desoxicolato (51,3 vs 31,5%; p=0,01) e corroborados na análise multivariada que identificou o uso da lipossomal como preditor independente de melhor prognóstico [OR=0,42 (0,19 - 0,91); p=0,03]. Estes dados fortalecem sobremaneira as recomendações que já têm sido preconizadas por guidelines internacionais e endossadas pelo Ministério da Saúde. PERSPECTIVA DO PACIENTE: A chamada pública de número 59/202 para participar da Perspectiva do Paciente sobre o tema da anfotericina B lipossomal para tratamento de pessoas com diagnóstico de mucormicose na sua forma rino-órbitocerebral foi aberta de 10/11/2021 a 17/11/2022 e não houve inscritos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 107ª Reunião Ordinária, no dia 06 de abril de 2022, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar favorável à ampliação de uso da anfotericina B lipossomal para pessoas diagnosticadas com mucormicose na forma rino-órbito-cerebral, no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS). Os membros da Conitec consideraram que o uso da anfotericina B lipossomal apresentou efetividade e segurança superiores ao comparador, potencialmente diminuindo o risco de mortalidade dos pacientes. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 12 contribuições, sendo oito técnico-científicas e quatro sobre experiência ou opinião. Todas as contribuições recebidas foram favoráveis à recomendação inicial da Conitec. Incluindo a Sociedade Brasileira de Infectologia, as pessoas reforçaram a utilização da anfotericina B lipossomal para o tratamento da mucormicose. Assim, os membros do Plenário concordaram em manter a recomendação deliberada na apreciação preliminar do tema. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 109ª Reunião Ordinária, no dia 09 de junho de 2022, deliberou por unanimidade recomendar a ampliação de uso da anfotericina B lipossomal para pessoas diagnosticadas com mucormicose na forma rino-órbito-cerebral, no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS). Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 743/2022. DECISÃO: Ampliar o uso da anfotericina B lipossomal para pessoas diagnosticadas com mucormicose na forma rino-órbitocerebral, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS conforme a Portaria nº 67, publicada no Diário Oficial da União nº 132, seção 1, página 135, em 14 de julho de 2022.

Isavuconazol para tratamento de consolidação em pacientes com mucormicose / Isavuconazole for consolidation treatment in patients with mucormycose

INTRODUÇÃO: A mucormicose é uma infecção fúngica, rara, invasiva, com alta letalidade e que se manifesta por uma variedade de manifestações clínicas, afetando principalmente pacientes imunocomprometidos, transplantados, portadores de neoplasias hematológicas, com diabetes mellitus, portadores de Covid-19, com sobrecarga de ferro, vítimas de traumas penetrantes e grandes queimaduras. A mucormicose e se não tratada pode alcançar até 100% de mortalidade sendo necessária a suspeição precoce da doença e início do tratamento. Durante a segunda onda da pandemia de Covid19 em 2021, foi observado um aumento expressivo do número de casos de mucormicose associada a infecção por SARSCov-2, frequentemente associada ao diabetes descompensado e ao uso indiscriminado de corticosteroides para o manejo da doença. O tratamento da mucormicose consiste em instituição imediata de terapia antifúngica e desbridamento cirúrgico extenso, além de controle da doença de base. A terapia antifúngica para combater a mucormicose é composta por duas fases: fase de indução (ou ataque) que dura em média 4 semanas e a fase de consolidação (ou manutenção). Na fase de indução a formulação lipídica de anfotericina B é o tratamento de escolha. A fase de consolidação se caracteriza por um período de manutenção do tratamento, quando já se atingiu o controle da doença e sua duração média é de 6 meses de tratamento. TECNOLOGIA: Isavuconazol (Cresemba®). PERGUNTA: O medicamento isavuconazol é eficaz, seguro e custo-efetivo para pacientes com mucormicose na fase de consolidação do tratamento comparado a anfotericina B lipossomal? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foi realizada busca nas plataformas de busca Medline (PUBMED), EMBASE e Cochrane Library, não sendo identificadas revisões sistemáticas (RS) ou ensaios clínicos randomizados (ECR) que contemplassem a pergunta de pesquisa. Foram incluídos 01 registro multicêntrico cujo objetivo foi avaliar a mortalidade por todas as causas e a segurança de pacientes com mucormicose invasiva ou aspergilose invasiva submetidos à terapia antifúngica sistêmica com isavuconazol ou outros tratamentos antifúngicos, e um estudo braço único, aberto, não randomizado, multicêntrico (estudo VITAL), cujo objetivo foi avaliar a eficácia e a segurança do isavuconazol em comparação com a anfotericina B baseada em uma análise caso-controle histórica. No estudo VITAL, a análise comparativa revelou que a taxa de mortalidade bruta por todas as causas no 42º dia foi similar entre os grupos isavuconazol 7/21 (33%) e anfotericina B 13/33 (39%). Já os resultados do registro demonstraram taxas de mortalidade até o 42º dia entre os participantes que fizeram uso primário do isavuconazol foi 33,3% e dos pacientes submetidos a tratamentos com outros antifúngicos foi de 41,3%. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada uma análise de custo-utilidade comparando o uso da Anfotericina B lipossomal com o Isavuconazol na fase de consolidação do tratamento da mucormicose, com um modelo do tipo arvore de decisão, que apresentou RCEI dominante (R$ -684.494.237,90), sendo a probabilidade de dialisar durante o tratamento com anfotericina B, a variável com maior impacto na análise de sensibilidade determinística. Já na análise probabilística, todos os resultados encontram-se nos quadrantes inferiores, indicando menor custo. A curva de aceitabilidade indica que o comparador é favorável em todos os cenários de disposição a pagar avaliados. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto incremental com o uso do isavuconazol no tratamento de consolidação do paciente com mucormicose foi de uma economia de no mínimo R$ 25.135.431,64 no primeiro ano, resultando numa economia entre 350 e 430 milhões de reais em cinco anos. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) e Scottish Medicines Consortium (SMC) indicam o isavuconazol para o tratamento da mucormicose em situações específicas. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: não foram detectadas tecnologias para compor o esquema terapêutico da mucormicose. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O manejo da mucormicose é desafiador, em decorrência do seu perfil devastador e consequente mortalidade elevada. Por ser uma doença rara, ainda existem barreiras quanto a disponibilidade de desenhos de estudos robustos, como os ensaios clínicos randomizados. No contexto deste parecer, mesmo diante das fragilidades. metodológicas apontadas nas evidências incluídas, os resultados sugerem que a tecnologia ainda apresenta desempenho favorável, com taxas de mortalidade similares às da anfotericina B, mas com benefícios adicionais, uma vez que o medicamento é custo-efetivo; promove a desospitalização dos pacientes na fase de consolidação; apresenta pequena frequência de eventos adversos graves e potencialmente, traz significativa economia para o sistema (variando em torno de 350 a 400 milhões de reais em cinco anos). PERSPECTIVA DO PACIENTE: A chamada pública de número 08/2022 para participar da Perspectiva do Paciente sobre o tema do isavuconazol para tratamento de pessoas diagnosticadas com todas as formas de mucormicose foi aberta de 13/3/2022 a 28/3/2022 e 13 pessoas se inscreveram. A indicação dos representantes titular e suplente foi feita a partir de definição consensual por parte do grupo de inscritos. No relato, o participante relatou que após contrair a mucormicose fez uso da anfotericina B em conjunto com o isavuconazol, percebendo melhora dos sintomas. Entretanto, o isavuconazol era adquirido por meio de doações no hospital em que faz o tratamento e quando acabou, passou a usar somente a anfotericina B, havendo um retorno da ação da mucormicose. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O isavuconazol apresenta evidência suficiente para responder a demanda, apesar da fragilidade metodológica. O novo antifúngico possui menor custo e eficácia semelhante, gerando, já no primeiro ano dentre os cenários analisados, uma economia de no mínimo R$ 8.978.857,08 e R$ 25.135.431,64 quando comparado ao tratamento com Anfotericina B complexo lipídico ou lipossomal, respectivamente. A nova tecnologia ainda permite a desospitalização precoce do paciente com mucormicose em fase de consolidação, facilitando a adesão ao tratamento pela sua formulação oral e dose única diária. O uso da medicação não está associado a eventos adversos importantes, como ocorre com a anfotericina B, o único tratamento de referência disponível atualmente, que além da necessidade de hospitalização por longos períodos, apresenta a insuficiência renal como evento adverso. Os membros do Plenário deliberaram que a matéria seja disponibilizada em consulta pública com recomendação favorável à sua incorporação. CONSULTA PÚBLICA: Das 57 contribuições recebidas, 17 contribuições foram de cunho técnico-científico e 40 contribuições de experiência ou opinião. Todas as contribuições técnico-cientificas foram a favor da recomendação preliminar, já entre as contribuições de experiencia ou opinião, 97,5% (39) opinaram a favor da recomendação preliminar e 2,5% (1) não tinha opinião formada sobre a recomendação. As contribuições técnico-científicas reforçaram os resultados de eficácia e segurança, bem como a importância da via de administração que permite a desospitalização do paciente. Já nas contribuições relacionadas a avaliação econômica e análise de impacto orçamentário, não foram identificadas contribuições que contrariassem o parecer preliminar favorável a incorporação da tecnologia. As contribuições no formulário de experiência ou opinião reforçaram a segurança do isavuconazol, além do menor custo do tratamento e do benefício do tratamento ambulatorial do paciente. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Diante do exposto, os membros presentes do Plenário da Conitec, em sua 109ª Reunião Ordinária, realizada no dia 09 de junho de 2022, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do isavuconazol, no SUS, para tratamento da fase de consolidação de pacientes diagnosticados com todas as formas de mucormicose. Para essa recomendação, a Conitec considerou que a consulta pública não trouxe elementos para mudança da recomendação preliminar. Foi assinado o registro de deliberação nº 742/2022. DECISÃO: incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o isavuconazol para tratamento da fase de consolidação de pacientes diagnosticados com todas as formas de mucormicose, conforme a Portaria nº 60, publicada no Diário Oficial da União nº 142, seção 1, página 130, em 28 de julho de 2022.

Eficacia y seguridad de posaconazol en pacientes pediátricos con mucormicosis y tratamiento previo con amfotericina B / Efficacy and safety of posaconazole in pediatric patients with mucormycosis and previous treatment with amphotericin B

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: Se evaluó la eficacia y seguridad del uso de posaconazol en pacientes adultos con mucormicosis y respuesta inadecuada o eventos adversos al uso de amfotericina B. En el referido Dictamen, se apueba el uso de posaconazol en base a la opinión de expertos en consenso documentada en alguunas de práctica clínica y series de casos, así como base en base a la experiencia clínica observada por los especialistas de EsSalud. Aspectos Generales: La mucormicosis (también conocida como zygomicosis) es una infección oportunista poco frecuente, potencialmente mortal causada por hongos del orden Morales. Aunque es una infección por hongos relativamente poco común en la población general, en comparación con la candidiasis y aspergilosis; los casos de mucormicosis han sido en aumento durante la última década. El aumento global, puede deberse al aumento del uso de la quimioterapia y los esteroides, asociado a un estado inmunocomprometido prolongado. Tecnología Sanitaria de Interés: El posaconazol pertenece a la familia de los antifúngicos azoles, e inhibe la producción de ergosterol en el hongo mediante la unión y la inhibición de la lanosterol-14alpha-desmetilasa, que se encuentra presente en casi todos los hongos, excepto Pneumocystis y Pythium. Tiene una estructura química diferente de fluconazol y voriconazol, que le permite interactuar con un dominio adicional de la diana, de modo que puede inhibir incluso cepas mutadas resistentes a fluconazol y voriconazol. Además puede permanecer activo cuando otros azoles ya están inactivos. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se utilizó el motor de búsqueda empleando el algoritmo mostrado en la sub-sección B y los filtros correspondientes a meta-análisis, revisiones sistemáticas y ensayos clínicos, en línea con los criterios de elegibilidad. Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficcia y seguridad de posaconazol en pacientes pediáricos con mucormicosis que hayan recibido previamente tratamiento con Amfotericina B. La búsqueda se inicio revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Druga Administration de los Estados Unidos (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencias: A la fecha aún no existe una indicación de etiqueta para el uso de posaconazol en niños con mucormicosis, por lo que su aplicación en casos pediátricos se basa únicamente en decisión y criterio clínico del caso. Debido a esto, la literatura científica disponible se refiere a la eficacia y seguridad de posaconazol en adultos con mucormicosis. En la presente sinopsis se describe toda la evidencia considerada para el presente dictamen (tanto la evidencia nueva encontrada como la evidencia utilizada en el Dictamen previo). y se explica cómo esta evidencia falla en responder de manera precisa la pregunta PICO de interés. CONCLUSIONES: El presente dictamen expone la evaluación de tecnologia sanitaria de la eficacia y seguridad de posaconazol en pacientes pediátricos con mucormicosis que hayan recibido Amfotericina B. Posaconazol ha sido propuesto como un medicamento de segunda línea de tratamiento en pacientes pediátricos con mucormicosis que presentan falla al tratamiento, son intolerantes por eventos adversos, o vienen recibiendo tratamiento por largos periodos de tiempo, dado que al momento no existe una segunda línea de tratamiento definida para este tipo de pacientes. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación_IETSI aprueba el uso de posaconazol en pacientes pediátricos con mucormicosis que hayan recibido Amfotericina B. La vigencia del presente Dictamen Premilimiar es de un año. Asimismo, se establece que el efecto de posaconazol se evaluará con datos de los pacientes que usen medicamento para determinar su impacto en desenlaces clínicos. Esta información servirá para una re-evaluación del medicamento al terminar la vigencia del presente dictamen preliminar.

Eficacia y seguridad de posaconazol en pacientes adultos con mucormicosis y respuesta inadecuada o eventos adversos al uso de amfotericina B / Efficacy and safety of posaconazole in adult patients with mucormycosis and inadequate response or adverse events to the use of amphotericin B

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen presenta la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de posaconazol en pacientes adultos con mucormicosis con reacción adversa secundaria al uso de amfotericina deoxicolato (Cualquier RAM III - IV) o refractariedad. La mucormicosis es una Infección oportunista poco frecuente y potencialmente letal, causada por hongos pertenecientes al orden Mucorales. Su distribución es mundial y afecta fundamentalmente a individuos con inmunidad alterada en quienes puede ocasionar infecciones graves e incluso mortales, de presentación fulminante o lenta e insidiosa, por lo que se le considera una de las infecciones micóticas más letales en seres humanos. Al ser una enfermedad de alta mortalidad aún con los pacientes en tratamiento y ser una infección de muy baja prevalencia, existe muy escasa evidencia de calidad que respalde el tratamiento de mucormicosis con diferentes esquemas. El tratamiento actual se encuentra basado en Amfotericina B, sin embargo para los pacientes que presentan falla al tratamiento o que son intolerantes por eventos adversos, no existe una segunda línea definida. Es así, que en los últimos años posaconazol ha sido descrito como un medicamento de segunda línea de tratamiento para pacientes con mucromicosis refractarios a amfotericina B o con toxicidad por la misma. Así, la presente evaluación tiene el objetivo de analizar la evidencia que apoya el uso de posaconazol como segunda línea de tratamiento para mucormicosis en casos en los que no se tiene una adecuada respuesta a la primera línea de tratamiento. METODOLOGIA: Se realizó una estrategia de búsqueda sistemática de la evidencia científica con respecto a la eficacia y seguridad de posaconazol en pacientes adultos con mucormicosis (zygomicosis) y con respuesta inadecuada (eventos adversos que no permitan continuar con la terapia o falla al tratamiento) a amfotericina. Para la búsqueda primaria se revisó la información disponible por entes reguladoras y normativas como la Food and Drug Administration (FDA), y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Posteriormente se buscaron Guías de Práctica Clínica a través de los metabuscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline), The National Guideline Clearinghouse (NGC), y Health Systems Evidence (HSE). Finalmente, se realizó una búsqueda dentro de la información generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The Cochrane Library, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), The Scottish Medicines Consortium (SMC), que a su vez fue complementada con una búsqueda en www.clinicaltrials.gov, para identificar estudios primarios en elaboración o que no hayan sido publicados aún. RESULTADOS: Tras la búsqueda bibliográfica se encontraron documentos que evaluaron la eficacia y seguridad de posaconazol con respecto a la eficacia y seguridad en pacientes adultos con mucormicosis y con respuesta inadecuada a amfotericina deoxicolato. CONCLUSIONES: En la presente evaluación de tecnología sanitaria no se ha encontrado evidencia directa de calidad que muestre que el posaconazol ofrece beneficios para los pacientes con diagnóstico de mucormicosis con eventos adversos serios al uso de Amfotericina B deoxicolato (AMB). Sin embargo, se ha identificado evidencia indirecta proveniente de revisiones de casos en las cuales el uso de posaconazol como terapia de rescate en mucormicosis ha sido beneficioso para los pacientes que no pueden recibir amfotericina y que no tienen más opción de tratamiento. Al ser la mucormicosis una infección que viene incrementando su incidencia en los últimos años, y además con una alta letalidad, es importante contar con herramientas para su rápido diagnostico y tratamiento. Los estudios presentados si bien no son de una alta calidad debido a la baja prevalencia de la enfermedad, posicionan a posaconazol como un tratamiento de rescate para pacientes con Mucormicosis que no tengan indicación para recibir o a continuar con terapia con Amfotericina deoxicolato debido a intolerancia al tratamiento o a eventos adversos al mismo. El costo y la via de administración podrían ser de beneficio para la elección del tratamiento de los pacientes con mucormicosis que en muchos casos son pacientes que cuentan con enfermedades o tratamientos de fondo que implican inmunidad comprometida. Además, en estos pacientes incrementar las vías de acceso endovenosa siempre significa un riesgo agregado de infecciones. Los especialistas infectólogos opinan que el uso de posaconazol en mucormicosis refractaria o con eventos adversos a amfotericina constituiría la única alternativa terapéutica disponible para los pacientes con dicho diagnóstico y en los que el anfotericina B no constituye más una alternativa por falta de respuesta, intolerancia o efectos adversos. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, aprueba, el uso de posaconazol para el manejo de los pacientes con diagnóstico de mucormicosis que hayan presentado eventos adversos o sean refractarios o intolerantes al uso de Amfotericina B Deoxicolato, según lo establecido en el Anexo 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años. Dado que la evidencia que respalda este uso de posaconazol en la mucormicosis es aún limitada, se actualizará la evaluación de tecnología sanitaria tanto con nueva evidencia científica publicada como con los datos clínicos de los pacientes que hayan recibido este tratamiento bajo lo establecido en el presente dictamen preliminar. Esta información será tomada en cuenta para efectos de un nuevo dictamen al terminar la vigencia del presente. Al no encontrarse evidencia sólida que respalde el uso de posaconazol en menores de 13 años de edad, no se puede recomendar su uso en este grupo etário. Dado que la evidencia que respalda el uso de posaconazol es aún limitada, se establece que el efecto de posaconazol se evaluará con los datos de los pacientes que lo hayan recibido por el periodo de vigencia de este dictamen para determinar el impacto de su uso en los desenlaces de interés de este dictamen. Esta información será tomada en cuenta en la reevaluación de este medicamento para efectos de un nuevo dictamen al terminar la vigencia del presente Dictamen Preliminar.